Einst war New Rome der Nabel der Welt, das Zentrum der Macht, unangreifbar, unverletzlich. Doch Korruption und Gier haben die Metropole ausgehöhlt, der Zahn der Zeit nagt an den kolossalen Bauten, die sich gen Himmel recken. Einer hat nicht aufgehört, große Träume für New Rome zu haben: Cäsar Catilina (Adam Driver), Nobelpreisträger und genialer Erfinder des Zauberstoffs Megalo, hat eine Vision, wie es wieder bergauf gehen, eine bessere Zukunft für alle Menschen entstehen kann. Damit macht er sich Bürgermeister Franklyn Cicero (Giancarlo Esposito) zum Gegenspieler, der um Machterhalt und Fortbestand der alten Eliten kämpft, auch wenn er damit das Schicksal seiner Stadt besiegeln würde. Zwischen den beiden Männern steht die schöne Julia, Tochter des Bürgermeisters, Geliebte des Erfinders. Ein Kampf beginnt. Um Julias Seele. Und um die Seele der Megalopolis ...