Der elegante, wortgewandte Ulysses Everett McGill (George Clooney) hat vom Steineklopfen auf der Gefängnisfarm in Mississippi genug und flüchtet kurz entschlossen - gekettet an seine beiden Mitgefangenen, den übellaunigen Pete (John Turturro) und den gutmütigen, etwas dümmlichen Delmar (Tim Blake Nelson). Alle drei haben wenig zu verlieren und viel zu gewinnen, zum Beispiel die vergrabene Beute aus einem Geldtransporter-Überfall, bevor diese für immer von den Fluten davon gespült wird. So machen sich die drei unfreiwilligen Helden in diesem schrägen, außergewöhnlichen Film auf in das Abenteuer ihres Lebens.
Besetzt mit skurrilen Charakteren wie einem blinden Propheten, verführerischen Sirenen und einem einäugigen Bibelverkäufer (John Goodman) beginnt eine Odyssee aus Verfolgungsjagden, falschen Fährten, Fehlschlägen und Verrat, die ihr Publikum vom ersten bis zum letzten Moment mit haarsträubenden Wendungen amüsiert.